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Por Ruth Helena Bellinghini

*Texto publicado na edição 27 da Revista Aptare

O alerta foi dado há nove anos pelo Ministério da Saúde, que detectou o risco de expansão da febre amarela para a margem direita do Rio São Francisco, em Minas Gerais. A recomendação foi imunizar a população da região. Vacinas foram despachadas para esses locais e estocadas nas Unidades Básicas de Saúde (UBS). Caberia às prefeituras locais a realização da campanha de vacinação. Um número considerável, porém, limitou-se a oferecer a vacina contra febre amarela aos frequentadores dos postos, notadamente mães que levam suas crianças para a rotina de vacinação. Jovens e adultos, principalmente homens, ficaram de fora. Não foram feitas as buscas casa a casa nas áreas rurais de famílias que precisariam receber a dose da vacina.

Como se previa, passados oito anos, com a ocorrência de novo pico de epizootias (as mortes de macacos por febre amarela atingem seu pico de oito em oito anos), a doença não apenas apareceu em regiões de Minas, como de lá alcançou os estados do Espírito Santo e Rio de Janeiro e, posteriormente, São Paulo. Não era inevitável. A cidade paulista de São José do Rio Preto, nas proximidades do corredor de floresta com ligação com as matas mineiras, incluiu há anos a vacina de febre amarela no seu calendário e, quando registrou casos de epizootia no ano passado, iniciou vacinação para alcançar os 95% da população.

No ano passado, o ministro da Saúde, o engenheiro Ricardo Barros, declarou várias vezes que a Bio-Manguinhos podia fabricar até 8 ou 9 milhões de vacinas por mês e que a população não precisava se preocupar. Mesmo assim, em março de 2017, o governo recorreu ao estoque de emergência da Organização Mundial da Saúde (OMS), que na época dispunha apenas de 6 milhões de doses e cedeu 2,5 milhões, bem menos do que o Ministério esperava. Pouco tempo depois, o governo descartou a possibilidade de fracionar a vacina (dividir a dose integral de 0,5 ml em cinco doses de 0,1 ml cada uma), procedimento recomendado para situações de emergência como as ocorridas no Congo e em Angola em 2016, quando o fracionamento foi testado com sucesso. Em setembro, com pompa e circunstância, Barros anunciou o fim do surto.

Vieram Natal, Ano Novo, e o brasileiro viajou para ver a família, pescar, fazer trilhas. E, no início de janeiro, os casos de febre amarela avançaram. Diante de outro feriado nacional, o Carnaval, as autoridades decidiram vacinar a população de 76 cidades do Rio, São Paulo e Bahia com a dose fracionada. A notícia de novos casos, a falta de informação e a inesperada campanha deixaram em pânico a população, que correu para os postos de saúde. Inevitavelmente, nas longas filas que se formaram, nos imensos grupos de pessoas que dormiam na calçada à espera de uma senha, chamava atenção o grande número de idosos, de cabelos grisalhos, alguns dizendo ter 80, 90 anos, desesperados para tomar a vacina.
“A vacina deve ser dada com muito cuidado para quem tem mais de 60 anos e com mais cuidado ainda para quem tem mais de 70 anos,” adverte a geriatra Maisa Kairalla. Isso porque a vacina contra a febre amarela é feita com vírus vivo atenuado, o que oferece um pequeno risco para a população em geral. Estima-se que uma a cada 1,5 milhão de pessoas de qualquer idade apresente um efeito adverso grave. Entre os idosos esse índice é bem maior, chegando a uma a cada 150 mil pessoas idosas vacinadas.

“O que acontece é que o idoso apresenta uma senescência natural do seu sistema imunológico, uma redução da imunidade natural. Por isso, complicações da vacina são mais comuns nessa faixa de idade. Estima-se que um a cada 60 mil idosos vacinados desenvolva a doença viscerotrópica aguda, a complicação mais grave da vacina,” explica a especialista. Nesses casos, o vírus atenuado da vacina prolifera em vários órgãos, causando disfunção ou falência de múltiplos órgãos, levando a óbito em 60% dos casos. De acordo com o Centers for Disease Control and Prevention (CDC), o reconhecimento desse quadro é relativamente recente nos 80 anos de história da vacina e data de 2001. O quadro aparece, em média, quatro dias após a vacinação, e os sintomas são muito pouco específicos, especialmente num país que convive com viroses de verão, além de dengue, zika e chikungunya: febre, dor de cabeça, dor muscular, vômitos e diarreia. Os casos mais graves evoluem para insuficiência ou falência renal, pulmonar ou hepática, hipotensão, trombocitopenia e coagulopatia.

“Por causa desse e de outros riscos, é importante que o idoso consulte um médico e discuta com ele se deve ou não tomar a vacina. Trata-se de pesar dois riscos: o de contrair febre amarela e o de tomar a vacina. É importantíssimo saber se o paciente vive ou frequenta área com incidência da doença em humanos ou onde circula o vírus, ou seja, áreas com epizootias. Também é fundamental que a decisão seja tomada pelos dois, médico e paciente, após uma discussão clara e franca. Isso para que, amanhã ou depois, o paciente que não se vacinou e pegou febre amarela, ou que se vacinou e teve complicação, não acuse o médico,” recomenda Isabella Ballalai, presidente da Sociedade Brasileira de Imunizações (SBIm).
A vacina contra a febre amarela, fabricada com vírus vivos atenuados e incubada em ovos galados, passou por purificação e aperfeiçoamento, mas o processo de produção é praticamente o mesmo desde que foi desenvolvida, nos anos 30, por Max Theiler, que recebeu o Nobel de Medicina e Fisiologia de 1952 pelo feito. É esse processo de produção que explica vários de seus efeitos colaterais, que vão desde dor e inchaço no local de aplicação até a doença viscerotrópica aguda, passando por reações alérgicas, como urticária generalizada, dispneia, broncoespasmo, edema de glote e anafilaxia, além de doença neurológica aguda, com quadros de encefalite, meningite e síndrome de Guillain-Barré.

O emprego de vírus vivos atenuados também obriga os profissionais de saúde a fazer uma avaliação cuidadosa dos pacientes, de qualquer idade, que possam ter imunodeficiência – no caso de idosos, principalmente nos portadores de artrites e reumatismos que fazem uso de doses imunossupressoras de corticoides e naqueles que passaram por tratamento de câncer recentemente. Nessas situações, o aconselhável é que o status imune do paciente seja avaliado cuidadosamente pelo oncologista e, se possível, pelo infectologista. Novamente, é fundamental saber se o paciente vive ou frequenta áreas de risco.

A OMS alerta há anos para a escassez mundial de vacinas contra a febre amarela, um produto barato (US$ 1 a dose), que deixou de ser fabricado pela Nigéria, Colômbia e Rússia. Hoje praticamente é a Sanofi-Pasteur que fornece para clínicas particulares no Brasil e abastece o mercado americano – basicamente para viajantes de áreas de risco e pessoal militar. O processo de produção, demorado e complexo, e as restrições de uso (para idosos, gestantes, alérgicos a ovo, entre outros) fazem com que especialistas como Pedro Fernando da Costa Vasconcelos, diretor do Instituto Evandro Chagas, no Pará, afirmem que está na hora de mudar a tecnologia de fabricação. “Ela é demorada, exige uma área grande de produção. Se usássemos a biotecnologia, poderíamos produzir em grande escala, em pouco tempo e em espaços bem menores”, afirma. Vasconcelos, que é membro do Yellow Fever Advisory Committee e do Strategic Advisory Group of Experts (Sage) em vacina de febre amarela, ambos da OMS, diz que, de início, o desenvolvimento de uma nova tecnologia aumentaria o custo de produção, mas a fabricação em larga escala com o tempo reduziria o preço da nova vacina.

Muitos especialistas estão atentos para a evolução dos casos de febre amarela no Sudeste do país, justamente porque, com a expansão das epizootias e dos casos em seres humanos, não se sabe ao certo onde vão surgir novos casos. “Quanto maior o número de casos, mais difícil fica definir quais pacientes estão em risco de contrair a doença”, diz Isabella. Ela lembra, porém, que o atual surto é de febre amarela silvestre, isto é, a doença é transmitida por mosquitos de mata das espécies Sabethes e Haemagogus, que são mosquitos de floresta e não frequentam parques e praças urbanas. “É preciso deixar claro que a vacinação nesses 76 centros urbanos que vão receber a dose fracionada é para blindar essas cidades contra a eventual chegada do vírus. No caso da cidade de São Paulo isso é claríssimo. A população de risco é a da área da serra da Cantareira, que já foi vacinada, a do extremo da zona sul, regiões da zona leste e, mais recentemente, por precaução, a área próxima ao zoológico, onde houve registro da morte de um macaco. No caso do Rio temos a Floresta da Tijuca, e quem a frequenta precisa tomar a vacina”, explica. De acordo com ela, é bom lembrar que mesmo quem mora perto de parques e praças não precisa se preocupar, porque esses locais não são habitats de mosquitos de floresta.

Outro ponto diz respeito aos idosos de grandes centros urbanos, que raramente se aventuram pelo interior. Se o máximo contato com a natureza é uma caminhada num parque perto de casa, um repelente é proteção suficiente. Vale o mesmo para aqueles com limitações e que passam a maior parte do tempo em casa. Em tempo de verão e viagens para o litoral, é bom lembrar que nem no Rio nem em São Paulo foram registrados casos de febre amarela em humanos ou epizootias no litoral. “Idosos que não podem ser vacinados devem usar repelente, não apenas por causa da febre amarela, mas por causa da dengue, da zika e da chikungunya. Outra opção é usar mangas compridas, pôr tela nas janelas e evitar as áreas de risco”, destaca Maisa.

Integral ou fracionada?
Especialistas em arboviroses e infectologistas vinham discutindo a necessidade de fracionar a vacina contra a febre amarela desde abril do ano passado. O próprio ministro da Saúde anunciou que estava analisando a possibilidade, mas logo depois, em meados de 2017, anunciou que não haveria necessidade, reiterando que havia vacina suficiente. Desde o início do surto, os números da produção mensal de vacinas são desencontrados. A produção regular da Bio-Manguinhos oscila entre 2 e 3 milhões de doses mensais, para atender viajantes e a vacinação regular de áreas endêmicas. Em abril do ano passado, por exemplo, o Ministério da Saúde informava que a produção era de 4,5 milhões de doses mensais, mas “o laboratório tem capacidade de produzir 9 milhões de doses mensais, quantitativo suficiente para vacinação de rotina, atendimento à estratégia de contenção do surto da doença no país e ampliação do público-alvo a ser vacinado”. No entanto, só em janeiro do ano passado foram produzidas 9.681.500 vacinas. Nos meses seguintes, a produção oscilou e, segundo o próprio Ministério, foram produzidos no ano passado 61,5 milhões de doses. No entanto, Barros insistiu em dizer seguidas vezes que a Bio-Manguinhos produzia entre 7 e 8 milhões de doses e que não havia motivo para preocupação. Uma conta de divisão rápida mostra que a produção mensal ficou em torno de 5 milhões no ano passado. A previsão para este ano é ainda menor, já que o ministro decretou o fim do surto em setembro.

A decisão de fracionar a vacina contra a febre amarela em situações de emergência tem o aval da OMS, mas, ao contrário do que dizem autoridades brasileiras, ela não endossa que a dose fracionada teria validade de oito anos. E nem poderia. O estudo da Bio-Manguinhos, que avaliou 319 militares que receberam dose fracionada há oito anos e mantêm resposta imune equivalente à de quem recebeu dose integral na mesma época, ainda nem sequer foi publicado. A OMS é vaga ao falar sobre o prazo de validade da dose fracionada, afirmando que ela é eficiente “por mais de um ano”. Isso porque ela nunca tinha sido usada em larga escala antes das epidemias de 2016 no Congo e em Angola. Essas populações não tomaram doses de reforço até agora e estão sendo acompanhadas de perto por equipes da OMS e do CDC de Atlanta. O mesmo vai acontecer com os brasileiros que tomarem doses fracionadas. De acordo com a Anvisa, eles serão cadastrados, farão parte de um banco de dados e serão acompanhados por um longo período. “Na prática, temos um teste clínico de fase 4 para uma nova dosagem da vacina”, diz Isabela Ballalai, que defende o fracionamento. Quem receber a dose fracionada terá uma etiqueta especial colada na carteira de vacinação. “O problema é que temos de vacinar quase 20 milhões de pessoas no curtíssimo prazo, porque são regiões de grande presença do Aedes aegypti, e essas regiões são áreas de risco para a volta da febre amarela urbana, da qual estamos livres desde 1942. É o surto mais importante que tivemos desde os anos 40, e as medidas emergenciais são necessárias”, afirma.

Pedro Fernando da Costa Vasconcelos explica que, para ser eficaz, a vacina deve conter um mínimo de 1.000 Unidades Formadoras de Placas (Plaque-Forming Unit, PFU, na sigla em inglês), que mede o número de partículas virais por unidade-volume, sendo que a dose integral da vacina contra a febre amarela contém 60 mil PFUs, ou seja, 60 vezes mais. Essa constatação está na base da ideia do fracionamento. “Isso quer dizer que a vacina fracionada em cinco doses contém entre 10 mil e 12 mil PFUs, ou seja, dez vezes mais que o nível mínimo, e bem acima do necessário para produzir uma resposta imunológica adequada”, explica o pesquisador. De acordo com ele, o que não se sabe é por quanto tempo essa resposta imunológica persiste no organismo. “Estamos perto de completar dois anos do fracionamento na África e temos o estudo da Bio-Manguinhos, com uma amostra pequena, mas razoável, de indivíduos que mostra a permanência dessa resposta por oito anos. Mas ainda não sabemos ao certo se são oito, dez, vinte anos ou pela vida toda,” explica. “Precisamos de tempo para saber, daí a necessidade de acompanhar essas populações nos próximos anos.”

Silvestre ou urbana?
Outra preocupação, com o registro de casos em grandes centros urbanos, é com o risco de que a febre amarela silvestre, ou seja, transmitida pelas espécies Sabethes e Haemagogus, volte a ser transmitida pelo Aedes aegypti, que infesta as cidades brasileiras há décadas. Uma pesquisa publicada em julho do ano passado e realizada pela Fiocruz, em parceria com o Instituto Pasteur e Instituto Evandro Chagas, avaliou esse risco experimentalmente, expondo o Aedes ao vírus. Vasconcelos integrou a equipe de cientistas envolvidos no projeto. Aedes aegypti e albopictus foram coletados nas cidades de Manaus, Goiânia e Rio de Janeiro e expostos a amostras de sangue com febre amarela. Segundo ele, o potencial de transmissão presente hoje no Brasil, a variedade asiática, não oferece um ambiente tão propício à proliferação do vírus da febre amarela como é para dengue, zika e chikungunya.

“Acreditamos que um fator importante para a epidemia de febre amarela urbana, que assolou o Rio nos tempos de Oswaldo Cruz, era a gigantesca quantidade de Aedes, verdadeiras nuvens de mosquitos, o que não existe mais. Outro fator, além da quantidade de insetos, pode ser a presença no mesmo ambiente de diversas espécies capazes de transmitir o vírus, como pode acontecer nas regiões de florestas urbanas, como a Tijuca no Rio e a Cantareira em São Paulo. Além disso, uma eventual volta da febre amarela urbana dependeria do número de pessoas infectadas, incluindo as assintomáticas ou com sintomas leves, que fossem picadas no auge da viremia. Assim, o risco é pequeno, mas não pode ser descartado. Daí a importância da vacinação,” afirma.

Outro problema da chegada da doença à região Sudeste é que a maioria dos profissionais de saúde que atuam na região só viu febre amarela em livros. Não bastasse isso, os sintomas da primeira fase da doença – febre, dor muscular especialmente nas costas, dor de cabeça, calafrios, perda de apetite, náusea ou vômito – são comuns a uma série de doenças. Na maioria das vezes esses sintomas persistem por três ou quatro dias e o paciente melhora sozinho. No entanto, entre 15% e 20% das vezes, um dia após a remissão desse quadro, o paciente volta a ter febre alta, apresenta icterícia e dor abdominal com vômitos. Também podem ocorrer sangramentos pela boca, pelo nariz, ou no estômago, com sangue nas fezes e no vômito e degeneração da função renal. Metade dos pacientes graves morre num período de 10 a 14 dias. Não há tratamento específico, apenas suporte para combater a desidratação, as falências respiratórias e renais e a febre.
Não é de estranhar também que mesmo médicos da região Sudeste tenham dúvidas quanto à vacinação. Até agora, a vacina contra a febre amarela era uma preocupação de certa camada da população, a de viajantes com destino à Amazônia ou Centro-Oeste ou que viajavam para o exterior. Resta saber que estratégia de prevenção os estados da região vão adotar de agora em diante, se a vacina vai entrar na rotina dos postos de saúde ou não. Porque, dentro de oito anos, teremos um novo pico de epizootias.